St. Louis’s SAGE Labs har en radikal ny måde at bygge en bedre rotte til videnskabelige undersøgelser på.
I SPRAWLING flatlands vest for St. Louis, i en ubeskrivelig brun bygning på en industriel blind vej beklædt med andre intetsigende kontorer, blander hovedkvarteret for SAGE Labs sig lige i. Det er meningen. I betragtning af nogle af følsomhederne omkring dyreforsøg, forsøger vi at holde en lav profil omkring placering, siger Phil Simmons, SAGEs chef for marketing og forretningsudvikling.
Indeni, med undtagelse af et beskedent molekylærbiologisk laboratorium, der fylder en del af pladsen, ligner SAGE enhver anden opstart-et køleskab fuld af cola, en gryde dårlig kaffe og et par dusin unge medarbejdere med en til tider alarmerende entusiasme for virksomhedens skabelse. Men som med hovedproduktet er der mere til SAGE HQ, end man ser for øje. Bag en meget sikker mur, der fungerer som en barriere mod bakterier og uønskede besøgende, huser et 22.000 kvadratmeter stort vivarium en koloni med perleøjne indbyggere, der repræsenterer kulminationen på 20 plus års forskning inden for genomik og genteknologi-og, måske en nøgle til at forstå og helbrede nogle af menneskehedens mest irriterende lidelser.
SAGE, et akronym for Sigma Advanced Genetic Engineering, er faktisk ingen regelmæssig opstart, men et nyligt oprettet initiativ fra St. SAGE vil med glæde sælge dig en genetisk modificeret mus, men du kan få dem for en skilling et dusin (faktisk $ 20 eller deromkring for en uændret model uden for hylden) andre steder. SAGEs dræber-app er dens gentilpassede rotte, der koster betydeligt mere-445 dollars pr. Dyr for katalogmodeller og op til 95.000 dollars for et par, der er bygget til ordre. Kunder i den akademiske verden og Big Pharma står i kø, og håber at bruge rotterne til at angribe alt fra autisme til kræft til Parkinsons sygdom.
EN STYLISERET ROTTE logo pryder visitkortene til SAGEs 35 medarbejdere. Vi er stolte over at arbejde med dyr, siger produktudviklingschef Kristen Bettinger. De annoncer, virksomheden kører i videnskabelige tidsskrifter, indeholder en klippesilhuet, der er klippet, i en cirkelformet stil til en kornmark. Kopien lyder: DU FÅR INGEN TING. KNOCKOUT ROTS ER ENDELIG HER.
Endelig er det ikke bare hyperbole. Såkaldte knockout-mus, konstrueret ved at slukke udvalgte gener, har eksisteret siden 1989. Knock-in-mus, hvis DNA er tilsat fremmede gener-ofte mennesker-kom et par år senere. På grund af de genetiske og fysiologiske ligheder mellem mus og mennesker er disse mus blevet meget udbredt til at studere geners funktion og til at modellere menneskelige sygdomme, herunder kræft, hjertesygdomme, diabetes, neurologiske lidelser og fedme. Opfinderne af knockout -musen blev tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2007.
Rotter ligner endnu mere fysiologisk mennesker; deres størrelse gør visse eksperimenter lettere, og deres større hjerner gør dem til en bedre model til undersøgelse af neurologiske tilstande. Men i næsten to årtier mislykkedes bestræbelserne på at genetisk manipulere rotter via standardmus -metoden - manipulere og dyrke embryonale stamceller, implantere dem i et embryo og opdrætte yderligere to generationer af dyr for at producere en mutant stamme. Det ændrede sig for et par år siden. Over et årti med forskning udviklede et firma ved navn Sangamo BioSciences en teknologi kaldet zink-finger-nukleaser (ZFN'er), som det planlagde at bruge i terapeutiske applikationer til mennesker. I 2008 opnåede Sigma eneret til at bruge zinkfingre, som er syntetiske enzymer, til F & U -applikationer og dyremodeller, og i juli 2009 hyldede dets forskere sammen med samarbejdspartnere fra andre laboratorier oprettelsen af de første målrettede knockout -rotter i prestigefyldt tidsskrift Videnskab .
Du kan tænke på ZFN'er som en saks, der klipper DNA på ethvert sted, du vælger. (Gener er i det væsentlige stillet op i en række langs to snoede DNA -strenge.) Sig, at du vil slå et gen kaldet p53 ud, som hæmmer væksten af tumorer. (En rotte med hurtigt voksende tumorer er et værdifuldt værktøj til at teste potentielle tumorkrympende lægemidler.) Du programmerer ZFN'erne til at finde forenden af det gen, injicerer ZFN'erne i kernerne i encellede rotteembryoner og overfører modificerede embryoner til en plejemor. Ved tre uger gamle testes de resulterende rotteunger for knockout. DNA har en selvreparationsmekanisme, der vil tape snittet omkring 90% af tiden, hvilket resulterer i en normal rotte. De andre 10% af ungerne vil have den ønskede knockout. Disse dyr opdrættes derefter med hinanden for at skabe en koloni, der konsekvent vil videreføre mutationen. SAGE har produceret knock-in rotter på samme måde.
Hvad kan være mest bemærkelsesværdigt - eller, hvis du har set Abernes planet, foruroligende-om SAGEs zink-finger-teknologi er, at det ser ud til at fungere ikke kun hos rotter og mus, men i ethvert dyr, der producerer et embryo. På pressetid forberedte SAGE sig på at annoncere den første vellykkede indsats for at producere en knockout -kanin, et dyr, der er meget udbredt til okulær og kardiovaskulær forskning. Grise, der bruges i undersøgelser af hudtilstande og cystisk fibrose, er en anden potentiel platform. Forskere, der samarbejder med SAGE, har også udtrykt interesse for at arbejde med aber.
SAGE har konkurrence. Et andet firma, Transposagen, markedsfører en lang række knockout-rotter, skabt gennem en mindre effektiv proces med tilfældig mutation. Og i slutningen af 2010 annoncerede forskere succes med endelig at skabe knockout-rotter via embryon-stamcellemetoden, der bruges i mus, hvilket også kan have et kommercielt potentiale. Alligevel har SAGE momentum, for ikke at nævne Sigmas salgsteam, på sin side. I marts 2010 erhvervede det et avlsfirma til at håndtere kommerciel distribution af dyr fra sit katalog. SAGE projekterer 2011 omsætning i millioner, siger SAGE's Simmons. Det er en afrundingsfejl for Sigma som helhed, men det er allerede lykkedes SAGE at skabe brummer blandt investorer, hvilket signalerer Sigmas evne til at innovere og konkurrere i markedssegmenter, der vokser meget hurtigere end råvarekemikalier. I de sidste par år har Sigma investeret i at differentiere sig med mere teknisk komplekse produkter, siger Jon Groberg, analytiker hos Macquarie Research Equities. Rotten er en af de mest interessante. Hvis de kan få en række af disse ting til at ramme, kan det begynde at tilføje et punkt eller deromkring til organisk vækst.
Selvfølgelig er det ikke alle, der gung ho om at bringe flere dyr ind i laboratoriet. De er blevet et vigtigt skridt for videnskabelig offentliggørelse med stor indflydelse, men der er ofte et urealistisk syn på, hvad disse modeller rent faktisk kan fortælle os, siger Thomas Hartung, direktør for Johns Hopkins Center for Alternatives to Animal Testing. Inden for sit eget område for toksikologi påpeger Hartung f.eks., At mus og rotter kun forudsiger toksicitet i hinanden kun omkring 60% af tiden. Forestil dig, hvor begrænset dette er som et værktøj til at forudsige toksicitet hos mennesker. Desuden siger Hartung, at knockout -dyr ikke har bragt de lovede helbredelser til patienter; antallet af lægemidler, der kommer på markedet, er faktisk faldet dramatisk, siden knockout -mus blev tilgængelige. Meget få sygdomme forklares kun af et gen, siger Hartung. Et dyr eller et menneske er en forbandet kompliceret ting.
Rotternes ultimative fordel for menneskeheden vil komme ned på, hvad forskere begynder at finde ud af i de næste par år. Det vidunderlige ved videnskab er, at forskere på godt eller ondt vil fortælle dig, hvad et bestemt værktøj kan eller ikke kan, siger Andy Shih, vicepræsident for videnskabelige anliggender for Autism Speaks, den største non-profit gruppe, der finansierer forskning om autisme -spektrumforstyrrelser. De ting, vi taler om nu - diagnostik og opdagelse af stoffer - ville have været ren science fiction for fem år siden. Nu kunne vi have løsninger til familier om 5 til 10 år.
